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山东大学药学院刘新泳取展鹏课题组在抗艾滋病药物研发范畴获得新希望4066h.com
栏目:行业资讯 公布工夫:2019-04-04

艾滋病(AIDS)是当今世界人类面对的最严峻的流行症之一,其病原体为人类免疫缺点病毒(HIV),个中HIV-1是致病的重要亚型。逆转录酶(RT)在HIV-1的生命周期中施展着至关重要的感化,是抗艾滋病药物研发的优选靶点之一。RT抑制剂重要包孕核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。个中,NNRTIs具有活性下、毒性低、选择性强等长处,是现在医治艾滋病高效抗逆转录病毒疗法(又称“鸡尾酒疗法”)的重要组成局部。然则,NNRTIs在临床医治中易致使耐药毒株泛起,具有肯定的毒副作用及药代动力学性子欠佳等瑕玷,很大程度上限定了其普遍运用。因而,研发新一代高效低毒、具有抗耐药性和优越药代动力学性子的NNRTI类药物仍然是抗艾滋病药物研讨的热点。

克日,山东大学药学院药物化学研究所的刘新泳传授、展鹏副教授研讨团队取比利时鲁汶大学、美国北卡罗来纳大学、杜克大学的研究人员亲切协作,凭据第二代NNRTI上市药物依直韦林取RT的联合形式,综合应用基于靶标构造取基于性子(crystal packing analysis)的药物设想、构造多样性化学合成、联合细胞及靶点程度的表型活性筛选和晚期类药性评价,发明了两类构造新奇的HIV-1抑制剂,对HIV-1野生株和多种临床常见突变株均表现出很强的抑止活性。个中化合物11c和13c2的活性尤其凸起,二者对HIV-1野生株的抑止活性取依直韦林雷同或是其3倍,对E138K突变株(该毒株对依直韦林耐药)的抑止活性分别是依直韦林的2倍或1.4倍,对其他常见突变株的抑止活性也大多在纳摩尔程度。需求稀奇指出的是,化合物11c和13c2的水溶性较依曲韦林大大进步,无望改进药代动力学的性子。两种化合物的细胞毒性很低,选择性指数(SI)远远高于多个对比药物。在抑止P450代谢酶活性测试和植物程度的急性和亚急性毒性测试中,化合物11c和13c2一样表现出优越的安全性。另外,化合物13c2的口服生物应用度(大鼠)到达30.95%。总之,化合物11c和13c2是具有进一步润饰潜力的新一代NNRTI类先导化合物/候选药物。另外,研究人员借具体讨论了两类化合物的构效干系,并经由过程份子动力学模仿说明了两类化合物的抗耐药性机理,为进一步的构造润饰奠基了根蒂根基。

上述研究成果前后宣布于药物化学范畴威望期刊Journal of Medicinal Chemistry 上,第一作者离别为山东大学药学院毕业生康东伟博士(现为山东大学稀奇赞助博士后)和黄伯世博士(现为美国Virginia Commonwealth University博士后研究员),刘新泳传授、展鹏副教授为两篇论文的配合通信作者,比利时鲁汶大学的Christophe Pannecouque传授为第二篇论文的配合通信作者。(J. Med. Chem., 2019, 62, 1484;J. Med. Chem., 2019, 62, 2083)

刘新泳取展鹏课题组临时致力于抗病毒药物的研发。该课题组除取比利时鲁汶大学的Christophe Pannecouque团队临时连结亲切协作中,近年来借主动取美国哈佛大学、耶鲁大学、密歇根大学安娜堡分校、北卡罗来纳大学教堂山分校、杜克大学等天下着名院校强强联合、优势互补,并依托国度综合性新药研讨开辟手艺大平台和山东大学自然产品化学生物学教育部重点实验室,在抗艾滋病药物研发、抗流感病毒药物研发、抗乙肝病毒药物研讨和抗埃博拉病毒药物研讨等范畴获得一系列希望,以(配合)通信作者身份宣布SCI论文150余篇,个中在Journal of Medicinal Chemistry 上宣布论文10余篇,申报国际专利3项。2017年,该课题组便“抗病毒药物K-5a2”项目取山东齐皆药业有限公司签署了协作开辟和谈,无望为宽大艾滋病患者带来福音。

该研究工作获得多项科技部、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的连续赞助和山东省严重立异工程项目(基于靶标的立异药物设想取发明关键技术)等项目的赞助。(摘自《X一MOL资讯 》)